一、注射用氨苄西林钠舒巴坦钠细菌内毒素检查法初探（论文文献综述）
吉萌萌[1]（2020）在《清开灵注射液医院集中监测不良反应影响因素研究》文中指出研究背景基于大样本研究清开灵注射液不良反应发生率甚少,且不良事件/反应特征经个案报道、文献评价、HIS数据仓库、药品不良反应自愿报告系统（spontaneous report system,SRS）等基本与《中华人民共和国药典》关于清开灵注射液不良事件/反应相符;影响清开灵注射液不良反应发生的危险因素,除目前已确认的合并用药种类外,经过文献评价、HIS数据仓库分析,认为还与患者患有肝硬化或伴有电解质紊乱、泌尿系感染、神经肌肉系统等疾病,患者过敏史,超适应症（急性扁桃体炎、高血压等）,溶媒情况（说明书中未提及允许与葡萄糖氯化钠溶液混合使用）,合并使用（腺肽、硝苯地平、胰岛素、维生素C等）等因素有关。药品上市后安全性评价能够科学严谨、充分地认识药品安全性,其最重要的内容是药品不良反应评价,主要是通过被动和主动两种监测模式评价药品安全性。通过文献汇总,用于药品不良反应评价的数据挖掘方法主要有:比值失衡测量法、卡方检验、条件Logistic回归等方法。Logistic回归应用于单药不良反应信号检测,具有较好的效果,它是通过控制混杂因素,从而来估计影响因素的相对危险度,对目标不良反应建立回归模型,以其他作为对照,但同时会忽略各个报告表的严重程度等级;随机森林方法具有对数据集大小基本没有限制、内嵌缺失填补方法的优势,同时不存在过拟合及共线性等问题,通过得出变量的重要性评分,从而客观地评价影响不良反应发生的风险因素,其最重要的、最具有实用价值的结果是可以分析各因素-不良反应症状的变量重要性评分情况,并结合原始病例资料,探索各个因素对引发具体不良反应症状之间的关联程度。为了充分了解真实世界下清开灵注射液发生不良反应的发生率、特征及影响因素,本研究采用多中心、非对照的药物源性（drug-oriented）前瞻性医院集中监测研究进行探索。研究目的（1）主要研究目的:探讨清开灵注射液上市后大规模人群使用时的安全性,识别并判断药品不良事件及药品不良反应的发生率、性质、特点和发生的危险因素。（2）次要研究目的:探讨影响中药注射剂药品不良反应发生因素的挖掘方法,为我国中药注射剂上市后临床不良反应监测工作提供技术参考。研究方法（1）研究设计:采用多中心、非对照的药物源性（drug-oriented）前瞻性医院集中监测。（2）监测对象:根据清开灵注射液不良反应医院集中监测方案,方案设计单位为中国中医科学院中医临床基础医学研究所,监测2013年1月至2016年3月期间,就诊于深圳仁爱医院、清河县中医院、原阳县人民医院等48家医疗机构使用清开灵注射液的30842例患者。（3）监测方法:无挑选地纳入本制剂使用患者;按照中成药医院集中监测规范制定统一的监测方案、监查规范、成立研究组、督查组,深入临床观察、随访患者的用药反应,由临床医师/护师/药师根据病历和实际观察填写观察表。（4）数据处理:总协调员核实所有观察表,原始资料由中国中医科学院中医临床基础医学研究所保管。参照国际通用的《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（ICD-10）的西医诊断标准,对诊断名称进行了规范命名的标准化处理;参照《中医内科学》对中医诊断、证型进行标准化处理;参照Meddra字典对病例中的ADR名称进行标准化的处理。（5）质量控制:质量控制主要从以下7个方面实施:监测中心、监测人员、监测进度、原始文件、电子数据、档案管理、质量管理。其中,原始文件和电子数据是质量控制的重要内容。（6）统计分析:数据处理及统计工作由中国中医科学院中医临床基础医学研究所未参与方案设计的专业人员完成。清开灵注射液发生不良反应特点分析:采用R统计分析软件3.5.0版本编程计算。对于计数资料,采用描述方法分析频数及百分比;对于计量资料,采用分段描述频数和百分比的方式。运用巢式病例对照研究探索清开灵注射液不良反应发生的影响因素:①采用巢式病例-对照研究,按照1:3配对方式,形成ADR组和对照组。统计学检验均采用双侧检验（two-side test）,以P≤0.2初步筛选可疑风险因素,采用95%的可信区间。②基于描述性初步分析结果,纳入单因素分析并将显着因素（P≤0.2）纳入多因素条件Logistic回归中进行分析。当P≤0.05,估计系数为正值时,则认为该因素为不良反应发生的风险因素;当P≤0.05,估计系数为负值时,则认为该因素为不良反应发生的非风险因素。③采用R软件包RandomForest,将ADR组和对照组共368病例以7:3交叉训练分成256例训练集建立随机森林模型,112例测试集用来检验预测效果。基于描述性初步分析结果,纳入66个变量构建随机森林模型的影响因素,根据MeanDecreaseGini指标分析各个因素总的重要性评分及各因素-不良反应症状的变量重要性评分探索影响不良反应发生的危险因素。研究结果（1）监测清开灵注射液患者一般情况:采用多中心、非对照的药物源性（drug-oriented）前瞻性医院集中监测使用清开灵注射液的30842例患者,男性有16209例（52.55%）,女性有14633例（47.45%）,分布于各个年龄段,5691例患者为18～30岁;就诊患者中,西医诊断涉及各个疾病系统,主要以呼吸道感染（11624例）、气管炎（5593例）、肺炎（2788例）等感染及侵染类疾病为主,中医诊断主要为邪热闭肺（3863例）、热毒（2289例）、邪热阻络证（1521例）等。（2）清开灵注射液不良反应发生率及特点:30842例使用清开灵注射液患者中,92例发生药品不良反应（ADR）,ADR发生率为3‰;涉及皮肤及皮下组织、全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统、各类神经系统、心脏器官等多种系统,主要表现特征为（频数≥10例）:皮疹（42例）、瘙痒（32例）、恶心（16例）、胸闷（15例）、头晕（14例）、呕吐（12例）等。（3）巢式病例对照人群清开灵注射液不良反应描述性分析:对368例使用清开灵注射液巢式病例人群中ADR组和对照组进行描述性分析,统计学显着水平P≤0.2的因素有:既往病史（肺癌、高脂血症、胃炎等）、既往过敏史（P=0.1）、ADR史（P=0.052）、ADR史皮疹（P=0.004）,西医诊断（脑供血不足、肺炎、尿路感染等）,中医诊断（肝湿郁热、邪热闭肺、邪热阻络证等）,溶媒剂量（P=0.063）,间隔用药时间（P=0.036）,合并其他药物种类（P=0.114）,联合用药（奥拉西坦注射液、盐酸吡格列酮片、碘帕醇注射液、盐酸二氧丙嗪片、二乙酰氨乙酸乙二胺注射液、复方氢氧化铝片等）,合并药物系统分类（OTC感冒用药、OTC呼吸系统药物、代谢及内分泌系统药物等）,合并药物药理作用（过敏介质阻释药、解热镇痛药、抗高血压药等）。（4）基于条件Logistic回归分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素:基于巢式病例对照人群不良反应描述性分析（统计学显着水平P≤0.2）,筛选出的与清开灵注射液ADR发生相关的既往病史肺癌等66个可疑因素,进行条件Logistic回归分析,认为与清开灵注射液ADR发生相关的危险因素为:曾患有肿瘤史、皮疹ADR史、现患有胃炎疾病、中风病;清开灵注射液与中药联合用药发生ADR的风险不明显。（5）基于随机森林模型分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素:采用随机森林模型,以是否发生不良反应为结局,基于描述性初步分析结果,纳入66个变量构建随机森林模型的影响因素,随机构建100棵决策树,且该随机森林模型的精度为78%,预测模型良好。MeanDecreaseGini重要性评分排名前6位的为:曾患有皮疹ADR史、肿瘤疾病,现患有脑供血不足,既往过敏史,与中药合并用药,现患有胃炎疾病。采用随机森林模型,以不良反应名称的首选语编码（皮疹、瘙痒、恶心、胸闷、头晕、呕吐）作为结局变量,清开灵注射液ADR发生的相关因素（曾患有皮疹ADR史、肿瘤疾病,现患有脑供血不足,既往过敏史,与中药合并用药,现患有胃炎疾病）作为解释变量,显示使用清开灵注射液时:既往皮疹ADR史引起瘙痒、皮疹的重要性评分明显高于恶心、胸闷、头晕、呕吐;既往疾病系统史肿瘤引起恶心、胸闷的重要性评分明显高于皮疹、瘙痒、头晕、呕吐;现患脑供血不足引起胸闷、恶心、头晕的重要性评分明显高于皮疹、瘙痒、呕吐;既往过敏史引起皮疹、瘙痒的重要性评分明显高于恶心、胸闷、头晕、呕吐;与中药合并用药引起皮疹、瘙痒、恶心的重要性评分明显高于胸闷、头晕、呕吐;现患胃炎疾病引起皮疹、瘙痒的重要性评分明显高于恶心、胸闷、头晕、呕吐。结论（1）使用清开灵注射液的30842例患者中,发生药品不良反应（ADR）的有92例,ADR发生率为3‰,属于偶见不良反应;涉及皮肤及皮下组织、全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统、各类神经系统、心脏器官等多种系统,主要表现特征为:皮疹、瘙痒、恶心、胸闷、头晕、呕吐等。（2）既往肿瘤病史,既往过敏史及皮疹ADR史,胃炎,脑供血不足,中风病是清开灵注射液ADR发生相关的危险因素。（3）使用清开灵注射液时,曾患有肿瘤疾病的患者,容易出现恶心、胸闷的不良表现;曾患有过敏史、皮疹ADR史、现患胃炎疾病的患者,容易出现瘙痒、皮疹的不良表现;现患脑供血不足的患者,容易出现胸闷、恶心、头晕的不良表现。（4）目前临床上应用清开灵注射液相对比较规范,但对于现患有脑供血不足、中风病患者,应密切关注患者使用清开灵注射液后的用药反应（胸闷、恶心、头晕等）,若有应立即停止使用;现患有胃炎的患者,建议慎用清开灵注射液。
唐雪峰[2]（2017）在《YM制药有限公司国际市场营销策略研究》文中提出YM制药有限公司是一家集研发、生产、销售于一体的综合性现代化大型制药企业,其产品涵盖化学合成药物、天然药物及生物药物三大领域。公司主导产品为头孢曲松钠、头孢噻肟钠、硫酸头孢匹罗等原料药和注射用美洛西林钠、注射用奥美拉唑钠、注射用葛根素、氨甲环酸注射液、阿莫西林克拉维酸钾片、葛根汤颗粒、厚朴排气合剂等制剂产品,是目前全国最大的头孢类原料药生产基地之一。随着我国医改政策的不断深入,抗生素产品用药减少;国外市场准入注册机制越来越加严格,国际汇率频繁变动,各医药企业增加研发投入,YM制药有限公司在运营和管理过程以及发展中出现一定障碍。公司产品结构出现不合理情况,生产效率对公司规模化与成本的影响开始更加明显,公司面临转型窗口期,国际市场产品销售想要获得更大的发展还有很多需要改进的地方。因此,如何巩固目前的发展、增强公司实力,利用当前的优势和机遇实现公司国际市场营销的增长是YM制药有限公司需要研究解决的问题。本文根据YM制药有限公司的实际情况,将产品分为原料药和成品制剂来分析。首先通过PEST分析模型分析了公司国际市场营销的宏观环境情况,利用迈克尔波特的五力模型细致分析了公司内部环境情况;然后总结上述分析,通过SWOT分析了解到了公司内外部环境的优势和劣势;接着提出了相应的目标市场细分、选择和定位战略;之后又针对所提出的目标市场战略制定了相应的产品、价格、渠道、促销组合策略;最后,为保证策略的顺利实施,还从组织结构、人力资源、研发创新、生产运营、会计财务、企业文化等角度制定了相应的保障措施。本论文的研究旨在为YM制药有限公司国际市场营销的增长提出相关的营销策略。通过降低产业链成本、提高生产效率以克服企业内部劣势,规避不利风险增强公司的市场竞争力;利用公司优势把握当前的机会,通过优化产品结构,增强在国际市场注册能力,寻找新的目标市场;再通过相应目标市场战略和市场营销组合策略来维护现有市场开发更多新市场增强市场竞争力以实现更好更久的发展。希望通过提出的相关目标市场战略和营销组合策略能够对YM制药有限公司的发展提供有益的帮助。同时,YM制药有限公司存在的问题对其他医药出口行业的企业存在相似性,因此,本文的研究也对其他医药生产与出口企业也有着一定的借鉴意义。此外,本文提出了主要产品制剂原料自产的思路,这有利于降低原料采购成本与交货风险,通过产业链整合提高产品的附加价值与利润率。同时,明确产品结构,优化方向,有助于YM制药有限公司在面对国内污染严重和产能过剩的条件下,实现工业转型。
钱民怡[3]（2017）在《阿莫西林与黄芩素对耐药金黄色葡萄球菌的协同抗菌机制研究及其复方制剂的研制》文中研究表明奶牛乳房炎是奶牛的主要疾病之一,严重危害到奶牛养殖业的健康发展。金黄色葡萄球（金葡菌）是引起奶牛乳房炎的主要病原菌之一,针对其感染,抗生素是最有效的治疗手段,但随着抗生素在临床上的广泛应用,其耐药性问题日趋严重:耐青霉素金黄色葡萄球菌（PRSA）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已严重威胁到常用抗生素如阿莫西林（AMO）的药效。我国具有丰富的中药资源,本研究拟从中药中筛选可增强PRSA和MRSA对AMO敏感性的中药单体/提取物并研究其协同抗菌机制,中西复配研制复方制剂,以期为耐药金葡菌引起的奶牛乳房炎治疗提供一个有效新制剂。本研究借助联合药敏试验（棋盘法）从21种中药中筛选得到黄芩素（BAI）:≥2 μg/mL可使AMO对MRSA标准菌株ATCC33591的最小抑菌浓度（MIC）由64 μg/mL降低至≤4 μg/mL,即AMO+BAI逆转了 ATCC33591对AMO的耐药性,两者联合对MRSA和PRSA临床分离菌株均呈现协同抗菌作用。最小杀菌浓度（MBC）测定表明16μg/mLBAI可使AMO对ATCC33591的MBC值由64μg/mL降至16μg/mL;时间杀菌曲线测定表明32μg/mL AMO与64 μg/mL BAI联合作用至24 h细菌全部死亡,比单药降低了约1011CFU/mL和109 CFU/mL;BAI可增强AMO的抗菌后效应（PAE）,使其对ATCC33591的PAE由1h延长至3h;防突变浓度（MPC）测定结果表明,BAI可减小AMO对金葡菌的MPC及MPC/MIC值而减少其耐药突变选择窗,提示两者联合应用可减缓金葡菌耐药性的发生。通过构建粒细胞减少小鼠大腿肌肉感染模型研究了AMO+BAI对小鼠MRSA感染的治疗效果,结果表明两者联合用药在小鼠体内杀菌效果要优于单药。对AMO+BAI的协同抗菌机制进行了初探。用碘量法测定BAI对青霉素酶活性的影响,结果表明BAI可通过抑制青霉素酶活性对AMO起保护作用,但其抑制效果弱于β-内酰胺抑制剂—克拉维酸钾。利用分子克隆技术成功构建了 MRSA重组菌株（RN4220+pAM401-mecA）,联合药敏试验结果表明BAI同样可增强RN4220+pAM401-mecA对AMO的敏感性。通过Western Blot方法检测到BAI对RN4220+pAM401-mecA的青霉素结合蛋白（PBP2a）表达量并无显着影响。通过荧光偏振免疫分析法和荧光成像法分析了 BAI对PBP蛋白活性的影响,结果表明BAI能明显抑制青霉素敏感蛋白PBP3的活性,而对PBP2a的活性则无影响。综上结果表明BAI通过抑制青霉素酶和PBP3的活性来发挥其与AMO的协同抗菌作用。通过单因素筛选分散媒等辅料后,以沉降体积比和重分散性为考察指标,借助正交设计对制剂的处方与工艺进行优化,并于中试车间进行工艺放大,成功研制出3批样品——阿莫西林黄芩素混悬乳房注入剂。建立了制剂中AMO和BAI含量检测的HPLC法,经方法学验证两种药物方法的回收率高（>99%）、线性良好、专属性强、精密度、重复性和耐用性良好,测得3批中试样品中两药的含量均大于97%。稳定性试验结果表明本制剂符合质量要求,在避光、室温下保存,至少保持18个月稳定。进行了阿莫西林黄芩素混悬乳房注入剂对临床泌乳期奶牛乳房炎的疗效研究。选择38头患有临床型乳房炎的泌乳期荷斯坦奶牛（50个患病乳区）,以每个乳区作为单个病例,根据给药前细菌分离结果将病例平均分为受试药物组和对照药物（速诺LC）组。结果表明,对于金葡菌感染的乳房炎,受试药物的治愈率为50.00%,与对照药相当（45.00%）;而对MRSA引起的奶牛乳房炎,受试药物组的治愈率要高于对照组,分别为60.0%和20.0%;对于总的细菌学治愈率,受试药物组与对照药物分别为68.42%和69.09%,结果表明受试制剂对临床型奶牛乳房炎具有较好的疗效。综上所述,本研究筛选得到AMO+BAI对耐药金葡菌具有协同抗菌效应,BAI可降低AMO的MPC而减缓金葡菌耐药性的发生;BAI与AMO的协同抗菌机制与BAI抑制青霉素酶和PBP3的活性有关;在此基础上成功研制了阿莫西林黄芩素混悬乳房注入剂,该制剂质量可控,对金葡菌引起的泌乳期奶牛临床型乳房炎具有良好的疗效。本研究“中西合用”制剂的研制为兽用新制剂的研发提供了新思路,也为新型奶牛乳房炎复方制剂的研制与新药注册提供了基础数据和科学支撑。
本刊编辑部[4]（2016）在《《中国药品标准》2016年总目录（第1～6期）》文中研究说明
杨洁江,穆天慧[5]（2014）在《注射液中不溶性微粒的考察》文中研究指明目的:对注射液中不溶性微粒进行考察,为临床安全用药提供参考。方法:用GWF-8JA微粒分析仪按《中国药典》光阻法检测注射剂中的不溶性微粒。结果:小容量注射液和注射用无菌粉针剂中不溶性微粒都高。结论:应该严格控制小容量注射液,特别是注射用无菌粉针剂的不溶性微粒,更好的监督临床用药。
王宁[6]（2013）在《标准化大鼠CLP脓毒症模型的建立及甲磺酸苦柯胺B对其的保护作用与机制研究》文中认为1．目的脓毒症（Sepsis）是由感染因素引起的全身性炎症反应综合征（systemic inflammatoryresponse syndrome, SIRS），是临床病人发生感染后的常见并发症，并已成为导致临床危重症患者死亡的首要因素，目前尚无有效的药物用于临床治疗。为研发有效的治疗脓毒症药物，本实验室以介导细菌脓毒症的主要病原体相关分子——细菌脂多糖/内毒素（lipopolysaccharide, LPS）和细菌CpG DNA为靶标，应用基于生物传感器的筛选和定向分离技术，从地骨皮药材中定向分离得到一个能同时拮抗LPS和CpG DNA的生物碱类化合物苦柯胺B。由于天然提取物产率低，无法满足临床用药需求，为此我们对该化合物进行了全化学合成，制备获得了该化合物的药用盐——甲磺酸苦柯胺B（Kukoamine B，KB）。前期研究证实，该化合物能够显着提高脓毒症模型小鼠的存活率，降低其血中LPS和炎症介质TNF-α的水平。由于从小鼠模型中获取的标本（尤其是血液样品）不足以支持治疗脓毒症药物深入的药效学和作用机制的研究，因此，为满足KB作为原创新药申报国家1.1类化药的药效学研究的需要，本研究通过探索、改进建模方法，建立了成熟稳定的盲肠结扎穿孔（cecal ligation and puncture, CLP）大鼠脓毒症模型，并应用该模型研究了KB治疗脓毒症的药理作用及机制，为其临床前研究奠定基础。2．方法2.1标准化CLP脓毒症大鼠模型的建立及首次使用抗菌药物时间的确定2.1.1稳定的CLP脓毒症模型术式的筛选与建立：比较自制三棱针与传统穿刺针、传统穿刺针+引流条、传统穿刺针+引流管等不同穿刺方法建模后大鼠死亡率的稳定性差别。2.1.2不同死亡率CLP脓毒症模型大鼠的建立：采用3、4、5号三棱针（边径分别为3、4和5mm）穿刺建模，观察大鼠死亡率；确定死亡率为70%－90%CLP大鼠脓毒症模型用于药物保护实验；确定死亡率为30%－50%的CLP大鼠脓毒症模型用于药物治疗实验。2.1.3CLP脓毒症大鼠模型首次抗菌药物使用时间点的筛选：在死亡率为70%－90%的CLP大鼠脓毒症模型中，分别于术后0、1、2、3、4、5、6、7、8h首次静脉注射抗菌药物（100mg/kg舒氨西林+甲硝唑5mg/kg），观察大鼠死亡率，确定利于药物疗效观察的抗菌药物首次给药时间。2.2KB对CLP脓毒症大鼠模型的保护作用：建立死亡率为70%－90%的CLP大鼠模型，在抗菌、补液治疗的基础上，给予低、中、高剂量（0.3、1和3μg/kg）的KB，选用乌司他丁（10000U/kg）作为对照药物，观察KB对CLP脓毒症大鼠模型的保护作用。2.3KB对CLP脓毒症模型大鼠的治疗作用：建立死亡率为30%－50%的CLP脓毒症大鼠模型，在抗菌、补液治疗的基础上，分别给予中、高剂量（1和3μg/kg）的KB以及乌司他丁（10000U/kg）。在CLP术后4、8、12、24h采集血液标本，检测各时相点血中的细菌量、LPS和炎症介质（TNF-α和IL-6）、血常规、凝血和血生化指标的变化情况。在术后24h采集肺组织和小肠组织，光镜下观察组织病理改变，以评价KB对CLP脓毒症模型大鼠的治疗作用。2.4KB改善CLP脓毒症大鼠模型急性肺损伤的作用及其机制研究2.4.1体外实验：分离大鼠外周血嗜中性粒细胞，检测分析KB与乌司他丁干预LPS刺激嗜中性粒细胞后，对炎症介质信号分子和转录因子活化以及炎症介质TNF-α、IL-6和弹性蛋白酶的表达的影响，探讨KB改善CLP脓毒症模型大鼠急性肺损伤的机制。2.4.2体内实验：建立死亡率为30%－50%的CLP脓毒症大鼠模型，在抗菌、补液治疗的基础上，分别给予高剂量（3μg/kg）的KB以及乌司他丁（10000U/kg）。术后12、24h取肺组织，检测肺干湿重，检测肺组织中信号分子（IκB-α和p38）和转录因子（NF-κB）活化情况、炎症介质TNF-α、IL-6和弹性蛋白酶的表达变化。3.结果3.1自制三棱针较传统穿刺针可更好地建立稳定的CLP脓毒症大鼠模型3.1.1自制三棱针较传统穿刺针建立的CLP脓毒症大鼠模型动物组间死亡率差异小：自制三棱针穿刺建立的CLP脓毒症大鼠模型动物组间死亡率差异不超过10%，而采用传统穿刺针、穿刺针+引流条、穿刺针+引流管和锥形三棱针的方法建立的CLP脓毒症大鼠模型动物的组间死亡率差异可高达50%、60%、50%和40%。说明采用自制三棱针较传统穿刺针可更好地建立稳定的CLP脓毒症大鼠模型。3.1.2自制三棱针的边径与模型动物的死亡率成正相关：3#针组为20%－30%，4#针组为30%－50%，5#针组为70%－90%。建立死亡率为70%-90%的大鼠CLP脓毒症模型主要条件为：盲肠结扎1.6cm，用5号三棱针穿刺1孔；建立死亡率为30%－50%的大鼠CLP脓毒症模型主要条件为：盲肠结扎1.6cm，用4号三棱针穿刺1孔。3.1.3在CLP脓毒症模型大鼠中确定首次使用抗菌药物的时间为术后7h：在死亡率为70%－90%的CLP脓毒症模型大鼠中，抗菌药物首次使用时间为术后5h以内，可显着提高大鼠存活率（P<0.05或0.01），当抗菌药物首次使用时间为术后6h－8h，单独抗菌已不能提高大鼠的存活率（P>0.05），可模拟临床抗菌药物无效的情况，有利于目标药物药理作用的观察，因此本研究中将抗菌药物首次使用时间确定为术后7h。3.2KB可显着提高CLP脓毒症模型大鼠的生存率生理盐水（NS）组大鼠7天生存率为13.33%，抗菌药物组为36.67%，二者无统计学差异（P＞0.05）。对照药物乌司他丁组大鼠生存率为63.33%，与抗菌药物组比较具有显着的统计学差异（P<0.05）。低、中、高剂量的KB（0.3、1和3μg/kg）组可显着提高大鼠生存率，由36.67%提高至63.33%、70.00%和86.67%，具有显着和非常显着的统计学差异（P <0.05或0.01vs抗菌药物组）。KB低剂量组的大鼠生存率与乌司他丁组无统计学差异（P＞0.05），而中高剂量组保护作用优于乌司他丁（P <0.05）。3.3KB对CLP脓毒症大鼠模型具有显着的治疗作用相对于假手术组，NS组大鼠血中可检出细菌，血LPS和炎症介质TNF-α和IL-6水平显着升高，并出现了动脉血pH下降、凝血功能异常（APTT↑、PT↑、PLT↓）、肝、肾功能异常（ALT、AST、TBIL、Cr和BUN↑）和心肌损伤（CK-MB↑），病理学观察发现肺组织出现出血、水肿等改变，小肠组织出现上皮细胞坏死、脱落、嗜中性粒细胞的浸润为主要特征的急性炎症性损伤。抗菌药物可有效降低大鼠血细菌计数外，但不能改善其他观察指标。但在抗菌、补液治疗的基础上给予KB，可显着降低CLP模型大鼠血中LPS水平、抑制炎症介质TNF-α和IL-6的释放，还可有效减轻大鼠的凝血功能障碍、抑制动脉血pH值降低，并减轻肾脏和心肌功能异常，减轻肺和小肠组织炎症性损伤等症状，效果优于对照药物乌司他丁。3.4KB可减轻CLP脓毒症大鼠模型的急性肺损伤，其机制与抑制炎症介质密切相关。体外实验结果显示，KB可抑制LPS诱导的嗜中性粒细胞胞TNF-α、IL-6、弹性蛋白酶和TLR4等炎症介质和受体的表达，抑制LPS诱导的胞内重要信号转导分子p38、IκB-α活化和转录因子NF-κB活化。体内实验结果显示，KB能显着降低CLP模型大鼠肺干湿重比值，抑制肺组织信号分子p38和IκB-α的活化以及TNF-α、IL-6和弹性蛋白酶的升高。对照药物乌司他丁对大鼠肺损伤也具有一定的减轻作用，但KB的作用强于乌司他丁。4．结论：4.1成功建立了稳定的CLP脓毒症大鼠模型自制三棱针较传统穿刺针可更好地建立稳定的CLP脓毒症大鼠模型，解决了传统CLP脓毒症模型大鼠中由于穿刺引流入腹腔中的菌量不易控制而造成的CLP脓毒症模型重复性差的难题。本方法操作简单、可控，模型大鼠的死亡率稳定、重现性好，可用于后续的药物研究。4.2KB可显着提高CLP脓毒症大鼠模型的生存率，且效果优于乌司他丁。4.3KB可显着降低CLP脓毒症模型大鼠血中LPS浓度，减少炎症介质TNF-α和IL-6的产生，缓解酸中毒，改善凝血状况，对心和肾脏等脏器功能具有显着的保护作用，且效果优于乌司他丁。4.4KB可减轻CLP脓毒症大鼠模型的急性肺损伤，其机制与抑制炎症介质密切相关。
李健和,黎银波,曹俊华,崔巍,万小敏,彭六保[7]（2010）在《注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4:1）的研制》文中研究表明目的:制备注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4:1）,并建立相应的质量控制方法。方法:采用无菌分装法制备注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4:1）,高效液相色谱法测定其有关物质和含量,并对其稳定性和安全性进行考察。结果:哌拉西林和他唑巴坦平均回收率分别为99.9%和99.8%,RSD分别为0.51%和0.40%。影响因素试验、加速试验、长期试验条件下样品稳定性良好。血管刺激性、肌肉刺激性、溶血性及全身过敏性试验结果表明其安全性良好。结论:该制剂处方工艺合理,质量可控,产品质量稳定,安全性良好。
李健和,黎银波,曹俊华,崔巍,万小敏,彭六保[8]（2010）在《注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4∶1）的研制》文中认为目的:制备注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4∶1）,并建立相应的质量控制方法。方法:采用无菌分装法制备注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4∶1）,高效液相色谱法测定其有关物质和含量,并对其稳定性和安全性进行考察。结果:哌拉西林和他唑巴坦平均回收率分别为99.9%和99.8%,RSD分别为0.51%和0.40%。影响因素试验、加速试验、长期试验条件下样品稳定性良好。血管刺激性、肌肉刺激性、溶血性及全身过敏性试验结果表明其安全性良好。结论:该制剂处方工艺合理,质量可控,产品质量稳定,安全性良好。
何丽,王玉娟[9]（2004）在《注射用氨苄西林钠舒巴坦钠细菌内毒素检测的研究》文中认为目的 探讨注射用氨苄林西钠舒巴坦钠细菌内毒素检测方法。 方法 参照中国药典 2 0 0 0年版二部细菌内毒素检测法要求 ,以干扰试验测定。 结果 该药在 0 80mg/ml浓度下不干扰内毒素试验。 结论 采用细菌内毒素检查法代替热原检查法 ,简便可行
张剑飞,王一玲,李艳锋,杨洪,杨晓燕[10]（2003）在《中国药典2000版化学药品内毒素限值的确定及临床意义》文中提出查询中国药典 2 0 0 0年版一百多种仍在采用热原检查法的化学药品注射剂临床用药的最大剂量 ,根据细菌内毒素限值 （L）计算公式计算出以上化学药品的内毒素限量值 .内毒素限量值的确定对临床安全、合理、有效用药具有重要的指导意义
二、注射用氨苄西林钠舒巴坦钠细菌内毒素检查法初探（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、注射用氨苄西林钠舒巴坦钠细菌内毒素检查法初探（论文提纲范文）
（1）清开灵注射液医院集中监测不良反应影响因素研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语表 |
| 文献综述 |
| 综述一 清开灵注射液上市后安全性研究进展 |
| 综述二 药品不良反应数据挖掘方法研究进展 |
| 前言 |
| 第一部分 基于医院集中监测的清开灵注射液不良反应特点分析 |
| 1 研究目的 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 监测对象与样本量 |
| 2.2 伦理审查与注册 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.4 数据处理 |
| 2.5 质量控制 |
| 2.6 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 清开灵注射液监测病例一般情况 |
| 3.2 清开灵注射液发生不良反应的发生率 |
| 3.3 清开灵注射液发生不良反应的特征分布情况 |
| 3.4 清开灵注射液发生不良反应患者既往史、既往ADR分布 |
| 3.5 清开灵注射液发生不良反应患者诊断情况分布 |
| 3.6 清开灵注射液发生不良反应患者用药情况分布 |
| 3.7 清开灵注射液发生不良反应患者合并用药情况分布 |
| 第二部分 运用巢式病例对照研究清开灵注射液不良反应发生的影响因素 |
| 1 研究目的 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 资料来源 |
| 2.2 分组方法 |
| 2.3 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 巢式病例对照人群不良反应描述性分析 |
| 3.2 条件Logistic回归分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素 |
| 3.3 基于随机森林模型分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 清开灵注射液发生不良反应特点 |
| 2 清开灵注射液发生不良反应的危险因素 |
| 结论 |
| 创新点与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附录 |
（2）YM制药有限公司国际市场营销策略研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 导论 |
| 1.1 YM制药有限公司简介 |
| 1.2 研究背景和研究意义 |
| 1.2.1 研究背景 |
| 1.2.2 研究意义 |
| 1.3 研究思路和方法 |
| 1.3.1 研究思路 |
| 1.3.2 研究方法 |
| 1.4 论文结构和主要内容 |
| 1.5 主要创新点 |
| 第2章 相关理论及研究综述 |
| 2.1 医药产品理论 |
| 2.2 医药市场营销理论 |
| 2.3 国际医药贸易理论 |
| 2.4 PEST分析理论 |
| 2.5 波特五力模型理论 |
| 2.6 SWOT分析理论 |
| 2.7 国际目标市场营销战略理论 |
| 2.8 国际市场营销组合策略理论 |
| 第3章 YM制药有限公司国际市场营销现状与环境分析 |
| 3.1 YM制药有限公司国际市场营销现状分析 |
| 3.1.1 近年来市场发展情况分析 |
| 3.1.2 出口运营能力分析 |
| 3.1.3 研发与发展规划分析 |
| 3.2 YM制药有限公司国际市场营销环境分析 |
| 3.2.1 宏观营销环境分析 |
| 3.2.2 微观营销环境分析 |
| 3.3 YM制药有限公司产品SWOT分析 |
| 3.3.1 原料药方面 |
| 3.3.2 成品制剂方面 |
| 第4章 YM制药有限公司国际目标市场营销战略 |
| 4.1 市场细分 |
| 4.1.1 原料药市场细分 |
| 4.1.2 成品制剂市场细分 |
| 4.2 目标市场选择 |
| 4.2.1 原料药目标市场的选择 |
| 4.2.2 成品制剂目标市场选择 |
| 4.3 市场定位 |
| 4.3.1 原料药产品市场定位 |
| 4.3.2 成品制剂市场定位 |
| 第5章 YM制药有限公司国际市场营销策略设计 |
| 5.1 产品策略 |
| 5.1.1 原料药的产品策略 |
| 5.1.2 成品制剂的产品策略 |
| 5.2 定价策略 |
| 5.2.1 原料药定价策略 |
| 5.2.2 成品制剂的定价策略 |
| 5.3 渠道策略 |
| 5.3.1 原料药渠道策略 |
| 5.3.2 成品制剂渠道策略 |
| 5.4 促销策略 |
| 5.4.1 人员促销 |
| 5.4.2 广告 |
| 5.4.3 公共关系促销 |
| 5.4.4 销售促进 |
| 5.5 客户关系管理策略 |
| 5.5.1 客户信息收集 |
| 5.5.2 客户关系的管理 |
| 第6章 YM制药有限公司国际市场营销策略实施保障 |
| 6.1 组织结构保障 |
| 6.1.1 公司组织结构保障 |
| 6.1.2 国际业务部组织结构保障 |
| 6.2 人力资源保障 |
| 6.3 销售与运营保障 |
| 6.3.1 销售保障 |
| 6.3.2 质量保障 |
| 6.3.3 交期保障 |
| 6.3.4 成本保障 |
| 6.4 研发与创新保障 |
| 6.4.1 研发保障 |
| 6.4.2 创新保障 |
| 6.5 信息技术保障 |
| 6.6 会计财务保障 |
| 6.7 企业文化保障 |
| 第7章 结论 |
| 7.1 研究结论 |
| 7.2 结论的意义 |
| 7.3 研究不足 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（3）阿莫西林与黄芩素对耐药金黄色葡萄球菌的协同抗菌机制研究及其复方制剂的研制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词 |
| 第一章 综述 |
| 1.1 研究目的与意义 |
| 1.2 奶牛乳房炎现状 |
| 1.3 耐药金黄色葡萄球菌及其药物治疗研究进展 |
| 1.3.1 耐药金黄色葡萄球菌及其流行病学研究 |
| 1.3.2 金黄色葡萄球菌的耐药机制 |
| 1.3.3 抗耐药金葡菌的药物研发概况 |
| 1.4 阿莫西林与黄芩素的研究进展 |
| 1.4.1 理化性质 |
| 1.4.2 药效学与临床疗效 |
| 1.4.3 药代学 |
| 1.4.4 毒理学 |
| 1.4.5 制剂学 |
| 1.5 研究内容和方法 |
| 第二章 阿莫西林与黄芩素对耐药金黄色葡萄球菌的联合抗菌作用 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 试验材料 |
| 2.2.2 试验方法 |
| 2.3 结果与分析 |
| 2.3.1 抗MRSA的中药筛选结果 |
| 2.3.2 阿莫西林与黄芩素对耐药金葡菌的联合药敏试验结果 |
| 2.3.3 最小杀菌浓度(MBC)的测定结果 |
| 2.3.4 体外杀菌曲线的绘制结果 |
| 2.3.5 防突变浓度(MPC)的测定结果 |
| 2.3.6 抗菌后效应(PAE)的测定结果 |
| 2.3.7 阿莫西林与黄芩素在MRSA感染小鼠的药效学结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 关于与阿莫西林联用对MRSA具有协同作用的中药筛选 |
| 2.4.2 关于黄芩素对阿莫西林抗MRSA的增敏作用与其结构的关系 |
| 2.4.3 关于对小鼠金葡菌感染模型的药效学研究 |
| 2.4.4 关于防突变浓度和耐药突变选择窗 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 阿莫西林与黄芩素对耐药金黄色葡萄球菌的联合抗菌机制的研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.2.1 试验材料 |
| 3.2.2 试验方法 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 黄芩素与多种抗生素对MRSA的联合作用 |
| 3.3.2 黄芩素与青霉素酶联用对阿莫西林/青霉素G抗菌活性的影响 |
| 3.3.3 黄芩素对青霉素酶活性的抑制作用 |
| 3.3.4 重组菌RN4220+pAM401-mecA的构建结果 |
| 3.3.5 阿莫西林与黄芩素对MRSA重组菌的联合抗菌效果 |
| 3.3.6 黄芩素对MRSA重组菌PBP2a表达量的影响 |
| 3.3.7 黄芩素对PBP2a、PBP3蛋白活性的影响结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 关于黄芩素对青霉素酶活性的影响 |
| 3.4.2 关于黄芩素与β-内酰胺类抗生素对MRSA协同作用 |
| 3.4.3 关于黄芩素对mecA表达水平的影响 |
| 3.4.4 关于黄芩素对青霉素结合蛋白活性的影响 |
| 3.4.5 黄芩素与阿莫西林协同抗MRSA作用其他可能机理 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 阿莫西林黄芩素混悬乳房注入剂的研制 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 试验材料 |
| 4.3 试验方法 |
| 4.4 结果与分析 |
| 4.4.1 制剂处方及工艺的确定 |
| 4.4.2 质量考察结果 |
| 4.4.3 制剂中药物含量检测方法的建立和测定结果 |
| 4.4.4 制剂的稳定性 |
| 4.5 讨论 |
| 4.5.1 关于剂型的选择和剂量的确定 |
| 4.5.2 关于制剂处方筛选和制备工艺 |
| 4.5.3 关于制剂中药物含量的检测方法 |
| 4.5.4 关于制剂中有关物质的研究 |
| 4.5.5 关于制剂的稳定性 |
| 4.6 小结 |
| 第五章 阿莫西林黄芩素混悬乳房注入剂对泌乳期临床型奶牛乳房炎的疗效研究 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 材料与方法 |
| 5.2.1 试验材料 |
| 5.2.2 试验方法 |
| 5.3 结果与分析 |
| 5.3.1 临床观察结果 |
| 5.3.2 细菌学检查结果 |
| 5.4 讨论 |
| 5.4.1 关于病例的选择 |
| 5.4.2 关于疗效的判定 |
| 5.4.3 关于细菌的分离及鉴定 |
| 5.4.4 关于细菌的分离情况 |
| 5.4.5 关于给药剂量和治疗效果 |
| 5.5 小结 |
| 第六章 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（5）注射液中不溶性微粒的考察（论文提纲范文）
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 讨论 |
（6）标准化大鼠CLP脓毒症模型的建立及甲磺酸苦柯胺B对其的保护作用与机制研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 标准化 CLP 大鼠脓毒症模型的建立及抗菌药物使用时间的确定 |
| 2.1 稳定的 CLP 脓毒症模型术式的筛选与建立 |
| 2.1.1 材料与方法 |
| 2.1.2 实验结果 |
| 2.2 不同死亡率 CLP 脓毒症模型大鼠的建立 |
| 2.2.1 材料与方法 |
| 2.2.2 实验结果 |
| 2.3 CLP 脓毒症模型大鼠中首次抗菌药物使用时间点的筛选实验 |
| 2.3.1 材料与方法 |
| 2.3.2 实验结果 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 KB 对 CLP 脓毒症模型大鼠的保护作用研究 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 实验结果 |
| 3.3 小结 |
| 第四章 KB 对 CLP 脓毒症模型大鼠的治疗作用研究 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.2 实验结果 |
| 4.3 小结 |
| 第五章 KB 改善 CLP 脓毒症大鼠模型急性肺损伤的作用及机制研究 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.2 结果 |
| 5.3 小结 |
| 全文讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间发表的文章、专利 |
| 致谢 |
四、注射用氨苄西林钠舒巴坦钠细菌内毒素检查法初探（论文参考文献）
- [1]清开灵注射液医院集中监测不良反应影响因素研究[D]. 吉萌萌. 中国中医科学院, 2020(01)
- [2]YM制药有限公司国际市场营销策略研究[D]. 唐雪峰. 山东大学, 2017(04)
- [3]阿莫西林与黄芩素对耐药金黄色葡萄球菌的协同抗菌机制研究及其复方制剂的研制[D]. 钱民怡. 中国农业大学, 2017(05)
- [4]《中国药品标准》2016年总目录（第1～6期）[J]. 本刊编辑部. 中国药品标准, 2016(06)
- [5]注射液中不溶性微粒的考察[J]. 杨洁江,穆天慧. 生物技术世界, 2014(09)
- [6]标准化大鼠CLP脓毒症模型的建立及甲磺酸苦柯胺B对其的保护作用与机制研究[D]. 王宁. 第三军医大学, 2013(05)
- [7]注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4:1）的研制[A]. 李健和,黎银波,曹俊华,崔巍,万小敏,彭六保. 2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集, 2010
- [8]注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4∶1）的研制[J]. 李健和,黎银波,曹俊华,崔巍,万小敏,彭六保. 中国新药杂志, 2010(01)
- [9]注射用氨苄西林钠舒巴坦钠细菌内毒素检测的研究[J]. 何丽,王玉娟. 中国热带医学, 2004(03)
- [10]中国药典2000版化学药品内毒素限值的确定及临床意义[J]. 张剑飞,王一玲,李艳锋,杨洪,杨晓燕. 昆明医学院学报, 2003(03)